HIV - SIDA

INTRODUCCION

PANDEMIA POR HIV

Se calcula que cada día 7100 personas se infectan con el HIV y cerca de 4900 personas mueren por SIDA (datos año 2009).

Se estima que más de 25 millones de personas han muerto por el SIDA hasta el momento. Actualmente, no existe región del planeta que escape de esta pandemia, siendo el Africa Subsahariano su epicentro actual.

Resumen Mundial de la Epidemia de SIDA:

• Personas que viven con el VIH en 2009:
  • Total 33,3 millones.
  • Adultos 30,8 millones.
  • Mujeres 15,9 millones.
  • Menores de 15 años: 2,5 millones.
• Nuevas infecciones por el VIH en 2009:
  • Total 2,6 millones.
  • Adultos 2,2 millones.
  • Menores de 15 años: 370 000.
• Defunciones causadas por el SIDA en 2009.
  • Total 1,8 millones.
  • Adultos 1,6 millones.
  • Menores de 15 años: 260 000.

LATINOAMERICA

Aproximadamente un tercio de los 1,4 millones de personas que se estima estan infectadas por el HIV en America Latina (Datos de ONUSIDA 2009) viven en Brasil.

Sin embargo, la prevalencia estimada es maxima en los paises más pequeños de America Central, donde, en 2005, fue ligeramente inferior a 1 % en el Salvador, Guatemala y Panamá; 1,5 % en Honduras y 2,5 % en Belice (Datos de ONUSIDA, 2006).

En America del Sur y Central la epidemia continua afectando principalmente a los varones que tienen relaciones sexuales con varones (Datos ONUSIDA 2009).

PERSONAS A QUIENES SE DEBE REALIZAR UN TEST DE HIV

• A toda persona que lo solicite.
• Ante determinadas situaciones como:
  • Personas con actividad sexual no protegida:
    • Heterosexual.
    • Hombres que tienen sexo con hombres.
  • Personas que consumen drogas.
  • Personas que han tenido contacto sexual con alguien con:
    • Serologia positiva para el HIV
    • Serologia desconocida para el HIV y no se uso preservativo.
  • Personas que presentan patologias marcadoras de SIDA.
  • Personas con sintomas de infección aguda por HIV.
  • Personas con una enfermedad de transmision sexual (ETS).
  • Personas con tuberculosis.
  • Mujeres embarazadas.
  • Personas con otras patologias como:
    • Neumonia.
    • Herpes zoster.
    • Candidiasis vulvovaginal.
    • Dermatitis seborreica recurrente.
    • Nuevos episodios de psoriasis.
    • Leucoplasia oral vellosa.
    • Candidiasis oral.
    • Linfadenopatia generalizada persistente.
  • Personas con exposicion ocupacional.
  • Personas victimas de abuso sexual.

MICROBIOLOGIA

Es un virus de la familia de los retrovirus, subfamilia lentivirirae.

• Comparte con los retrovirus un genoma integrado por los tres genes clásicos:
  • Gag, Env, Pol.
• Ademas comparte la presencia de una enzima, la transcriptasa reversa:
  • Es la responsable de catalizar el proceso por el cual estos virus producen infecciones crónicas al integrar su genoma (como “provirus”) al ADN de la célula huésped.

Existen dos tipos, HIV-1 y HIV-2, que están íntimamente relacionados pero son virus distintos. Ambos han sido aislados en pacientes con SIDA y poseen acción citopática sobre los linfocitos T.

Basado en su genética, el tipo HIV-1 se divide en 3 grupos:

• M (Main:principal), N y O.

A su vez de divide en, al menos, 9 subtipos:

• A1, A2, B, C, D, K, F1, H, G

Existen ademas muchas formas recombinantes, los cuales poseen genes de 2 o mas subtipos (A/E=CRF01, A/G=CRF02).

El subtipo C es el predominante y representa el 55-60 % de todas las infecciones por VIH alrededor del mundo.

Son virus ARN monocatenario, envueltos y miden de 100-110 nm de diámetro.

Posee:

• Espículas (spikes) en su envoltura:
  • gp120: glicoproteina externa.
  • gp41: proteina transmembrana.
• Cápsula externa poliédrica: p17
• Core:
  • Cápside conoide (interna): p24
  • Dos cadenas idénticas de ARN
  • Transcriptasa inversa: p66
  • Integrasa, proteasa y otras proteínas.

ESTRUCTURA ANTIGÉNICA

Los genes GAG, POL y ENV codifican las proteínas estructurales del virus:

GAG (Gen antígeno de grupo)

• p24, y p17: cápsides.
• p7 y p9: proteínas de la nucleocápside.

ENV (Gen envoltura)

• gp120, gp41: glicoproteína de la envoltura (Espiculas).

POL (Gen polimerasa)

• Integrasa (p32).
• Proteasa (p12).
• Transcriptasa reversa (p66).

Existen otros genes que son reguladores del ciclo replicativo:

TAT: transactivador.

REV: regulador selectivo postranscripcional.

NEF: regulador negativo.

Otros genes son regulan la maduración y liberación del virus.

VIF

VPR.

VPU/VPX.

FISIOPATOGENIA

Formas de transmisión habituales:

a)  Contacto sexual: a través de semen y secreciones cervicovaginales. La transmision heterosexual continua siendo la forma principal de transmision y representa el 85 % de todas las infecciones por el HIV-1.

b)  Parenteral: a través de sangre infectada o hemoderivados, por transplantes de órganos, maniobras con instrumentos punzocortantes, entre los cuales se incluyen agujas y jeringas por parte de drogadictos endovenosos.

El Africa Subsahariano continua siendo el epicentro de la pandemia. Sin considerar dicha region, un tercio de todas las infecciones restantes se producen relacionadas con el uso de drogas endovenosas, principalemnte en Europa del Este, Sudoeste y centro de Asia.

c)  Vertical: es decir, la transmisión durante la gestación, el parto o la lactancia.

Debe destacarse lo siguiente:

No existen evidencias que sustenten la transmisión del virus por agua, comida, por picadura de insectos, por saliva o lagrimas, asi como tampoco por contacto social con las personas infectadas.

Ciclo replicativo del virus:

El virus afecta a las células del organismo que expresan el receptor CD4+ en su superficie (linfocitos T helpers,   macrofagos-monocitos, células dendríticas) uniendose mediante su glicoproteína gp120 (zona externa de la espicula). Existen otros receptores que el virus utilizaría para infectar a las células:  receptor de Fc de las Igs en macrófagos, receptor del complemento, receptor galatósido cerebrósido en las células nerviosas.

Posteriormente a la union del receptor CD4 con la gp120 se producen interacciones entre el virus y co-receptores de quimoquinas (CCR5, CXCR4) gatillando éstas cambios conformaciones irreversibles y produciendose la formacion de porinas, liberacion del core viral al citoplasma celular.

El ARN viral, por acción de la transcriptasa reversa (p66) se transforma en ADN. Distintas variantes virales pueden generarse durante este proceso ya que la trascriptasa reversa tiene tendencia al error (de transcripcion) y no posee funciones para corregir los mismos.

Luego el ADN viral transcripto se integra al genoma del huésped, gracias a otra enzima, la integrasa viral (p32) y a enzimas reparadoras de ADN del huesped. Una integrasa de union del huesped, LEDGF/p75, facilita la integracion.

El ADN viral integrado recibe el nombre de provirus y puede permanecer como tal tanto tiempo como la célula sea viable. Existe también ADN viral no integrado, circular, que se acumula en el núcleo celular.

Cuando la célula es activada, el provirus inicia la síntesis de ARN viral, que servirá para la síntesis de proteínas estructurales que posteriormente serán clivadas por las proteasas virales (p12).

Los nuevos virus son liberados al medio externo por gemación o destrucción de la célula, según la velocidad del proceso de síntesis viral.

Posteriormente, la replicacion del virus se lleva a cabo en los ganglios linfaticos regionales, deseminandose luego (mediante linfocitos T infectados o en forma de virion) al torrente sanguineo con una "amplificacion secundaria" de la infeccion en el tracto gastrointestinal, bazo y medula osea resultando en la invasion masiva de las celulas susceptibles.

CUADRO CLÍNICO

En las personas infectadas con el HIV, la replicacion continúa del virus determina la disminucion progresiva y, por ultimo, la destrucción total de la inmunidad celular, lo que origina la aparicion de distintas enfermedades oportunistas.

El sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) constituye el estadio más avanzado de esta enfermedad.

Clasificacion de la infeccion por VIH de los CDC

CATEGORIAS CLINICAS (CC).

• Grupo A, incluye:
  • Pacientes asintomáticos.
  • Pacientes con iInfección aguda por VIH.
  • Paciente con linfadenopatia persistente generalizada.
• Grupo B:
  • Pacientes con enfermedad por VIH sintomatica, que no indican SIDA.
• Grupo C:
  • Pacientes con enfermedades que indican SIDA.

LAS CC SE COMBINAN CON LAS CATEGORIAS INMUNOLOGICAS (CI).

• Grupo 1: 500 CD4+/ml o superior.
• Grupo 2: 200-499 CD4+/ml o superior.
• Grupo 3: menos de 200 CD4+/ml.

Un paciente tiene SIDA cuando esta en:

• La CC del grupo C (C1,C2 o C3).
• La CI del grupo 3 (A3, B3 o C3).

ETAPAS DE LA INFECCION

INCUBACION: El inicio de la enfermedad es de 1-6 semanas tras la exposicion al virus, pero tiene un valor máximo a las 3 semanas.

INFECCION PRIMARIA (SINDROME RETROVIRAL AGUDO):

La mayoria (50-70 %) se presenta como un cuadro agudo similiar a la mononucleosis.

Se vio que los que presentan sintomas más severos y de mayor duración progresan más rapidamente al SIDA.

Esta fase sintomatica dura entre 7-15 dias.

Sintomas principales:

• Fiebre y sudoracion,
• Malestar general,
• Mialgias,
• Perdida de apetito, nauseas, vomitos y diarrea,
• Faringitis no exudativa.
• Signos meningeos (meningitis aseptica):
  • Cefalea, fotofobia y meningismo.
• Rash
  • Maculopapular o urticariforme,
• Linfadenopatias,
  • Cervicales, occipitales y axilares.
• Ulceras orales (estomatitis aftosa), que incluso pueden afectar el esófago.
• Hepatoesplenomegalia.
• Pueden aparecer infecciones oportunistas:
  • Neumonia por P. jirovecii.
  • Meningitis por Cryptococcus.
  • Candidiasis oral o esofagica.

Esta etapa presenta disminucion de las cifras de CD4+ y concentracion elevada de ARN del virus en el plasma, diseminacion amplia del virus e invasion de los organos linfaticos.

INFECCION ASINTOMATICA (LATENCIA CLINICA):

La progresion de la enfermedad presenta una gran variabilidad, desde los pacientes que progresan de infección a SIDA en menos de 5 años hasta los que permanecen asintomaticos, sin tratamiento o sin evidencia de declinar el sistema inmunologico durante muchos años; y que se denominan "no progresores a largo plazo" o "Controladores de Elite".

La cifra de CD4+ y la carga viral plasmática constituyen los mejores marcadores pronósticos del curso posterior de la enfemedad cuando se valoran en forma conjunta.

John Coffin propuso una popular analogia en la que el SIDA se compara a una inminente colisión de un tren, donde la carga viral representa la velocidad del tren y la cifra de CD4+ refleja la distancia hasta la colisión.

SIDA:

Una persona, en cualquiera de las tres categorias clinicas del CDC, cuya cifras de CD4+ sea menor de 200/mm3 o del 14 % (estadios A3, B3 y C3) tienen SIDA segun la definicion de los CDC, juntos con los pacientes que padecen enfermedades indicadoras de SIDA (estadios C1, C2 y C3).

En el SIDA pueden aparecen las infecciones oportunistas y los algunos tumores:

• Sindrome de emaciamiento (CDC).
• Neumonia por Pneumocystis jirovecii.
• Toxoplasmosis cerebral.
• Criptococosis extrapulmonar.
• Criptoporidiasis con diarrea mayor a 1 mes.
• Enfermedad por CMV en órganos distintos del hígado, el bazo o los ganglios linfaticos.
• Herpes simplex mucocutaneo de más de 1 mes o visceral de cualquier duración.
• Leucoencefalopatia multifocal progresiva.
• Cualquier micosis diseminada endémica (histoplasmosis, coccidiomicosis).
• Candidiasis esofágica, traqueobronquial o pulmonar.
• Micobacteriosis atípica diseminada.
• Sepsis por Salmonella no typhi.
• Tuberculosis extrapulmonar.
• Linfoma.
• Sarcoma de Kaposi.
• Encefalopatia por HIV (CDC).

Recordar:

SIDA = Seropositividad + enfermedades oportunistas + ausencia de otras causas de inmunodepresión.

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO

DIRECTO: limitado a recién nacidos (menores de 18 meses), a individuos cursando la primoinfeccion viral y en investigación.

• PCR: cuantificacion del RNA viral.
  • Es el marcador mas sensible de infeccion aguda por VIH.
• Antígenos:
  • En aproximadamente el 75 % de los enfermos con infeccion primaria por VIH, se puede detectar el antigeno p24 del VIH en el suero y en el liquido cefalorraquideo durante las 2 primeras semanas siguientes a la exposicion, coincidiendo a menudo con los sintomas.
  • Actualmente las Tecnicas de ELISA de 4º generacion incluye la busqueda de este antigeno.
• Cultivo viral: en linfocitos T humanos.

INDIRECTO: Serología o búsqueda de anticuerpos.

SCREENING: ELISA o aglutinación pasiva de partículas. Un avance importante fue la incorporacion de test rapidos para HIV (resultados en pocos minutos usando suero, plasma, sangre entera u orina).

CONFIRMACION: Western blot, IFI, RIPA. PCR.

ESTADIFICACION

Para estadificar el caso clínico ademas se realiza:

• Medicion de carga viral: viremia. Se mide en numero de copias/ml.
• Medicion de los linfocitos CD4+ por microlitro.

TRATAMIENTO

Las drogas usadas actualmente no erradican el virus por lo que se requiere un tratamiento de por vida.

El objetivo principal del tratamiento antirretroviral es lograr el mayor tiempo de sobrevida "libre de enfermedad" a traves de la supresion de la replicacion viral y la preservacion de la funcion inmune.

En la actualidad se tiende a iniciar el tratamiento de forma mas temprana debido al mayor conocimiento de los riesgos de no disminuir la "viremia" y a la menor toxicidad, mayor potencia y durabilidad de los nuevos regimenes antirretrovirales.

Datos recientes demostraron un aumento de las enfermedades "no marcadoras de SIDA" asociadas a la replicación descontrolada del HIV y a la activacion inmune como:

• Los tumores malignos no relacionados con el SIDA: cancer de pulmon, anal, de cabeza y cuello, y enfermedad de Hodgkin.
• Disfunciones a nivel cardiovascular, hepatico y renal.

El riesgo de desarrollar tumores malignos no relacionados al SIDA es mayor en pacientes HIV+ con menos de 500 CD4/microlitro (por mas de 1 año) comparado con la poblacion general.

¿Cuando comenzar?

Diversos estudios demostraron que los pacientes que inician tratamiento con valores de CD4 entre 200 y 350 por microlitro tienen menores tasas de enfermedades marcadores de SIDA y muerte que aquellos que inician tratamiento con niveles de CD4 inferiores.

Se deberia iniciar en los siguientes casos:

• Enfermedad por HIV sintomatica: enfermedades marcadoras de SIDA.
• Enfermedad por HIV asintomatica con menos de 350 CD4/microlitro.
• Enfermedad por HIV asintomatica con 350 CD4/microlitro o mas en los siguientes casos:
  • Carga viral para HIV alta: >100.000 copias/ml.
  • Rapido descenso del nivel de CD4: mayor a 100 CD4 por año.
  • Alto riesgo de enfermedad cardiovascular.
    • Pacientes con hipertension, hiperlipidemia, diabetes y tabaquismo.
  • Coinfeccion activa por los virus de las Hepatitis B o C.
  • Presencia de Nefropatia asociada al HIV.

Al momento (2008) no existe evidencia que apoye el inicio de tratamiento antirretroviral en la primoinfeccion por HIV.

Clasificacion de los Farmacos Antirretrovirales

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA O INVERSA

INHIBIDORES ANALOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS.

• ABC: Abacavir
• AZT: Zidovudina
• 3TC: Lamivudina
• FTC: Emtricitabina
• d4T: Estavudina
• ddI: Didanosina y ddI EC

ANALOGOS ANALOGOS DE LOS NUCLEOTIDOS:

• Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
  

INHIBIDORES NO ANALOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS (INNTR).

DE 1° GENERACION

• Nevirapina
• Efavirenz

DE 2° GENERACION

• Etravirina

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

Con excepcion del nelfinavir, todos los demas inhibidos de la proteasa (IP) deben ser coadministrados con ritonavir a dosis bajas. Dicha combinacion se denomina IP booster (potenciacion o realce), y su fundamento se basa en aprovechar el potente efecto inhibitorio del ritonavir sobre el complejo del citocromo P3A450, via natural de la metabolizacion de estas drogas. Esto permite mayor intervalo de dosis y menor cantidad de pastillas.

Se usan potenciados o realzados con ritonavir:

• Amprenavir
  
• Atazanavir
• Darunavir
• Fosamprenavir
• Indinavir
• Lopinavir
• Saquinavir
• Tipranavir

No se usa potenciado con ritonavir (se deja de 2° linea):

• Nelfinavir

DROGAS QUE INTERFIEREN CON LA ENTRADA DEL VIRUS A LA CELULA

• Enfuvirtide
  
• Maraviroc
  

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA VIRAL

• Raltegravir

Esquemas recomendados para iniciar tratamiento (2008)

• 2 Inhibidores de la transcriptasa reversa:
  • Emtricitabina (FTC) o Lamivudina (3TC) + Tenofovir (TNF) o
  • 3TC o FTC + Abacavir (ABC) o
  • Zidovudina (AZT) + 3TC.
• Más Efavirenz o un Inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir como el Lopinavir/ritonavir.
• La Nevirapina es una alternativa al Efavirenz cuando los CD4 son menores a 250 cel/microlitro en la mujer y 400 cel/microlitro en el hombre.

Para más informacion sobre las dosis y los efectos colaterales de los antirretrovirales, le sugerimos: Descripcion de los ARV.

Para mas informacion sobre el Monitoreo durante el tratamiento antirretroviral, le sugerimos: Monitoreo del Tratamiento Antirretroviral.

PROFILAXIS

• No hay vacunas totalmente efectivas que eviten la infeccion por HIV.
• Identificación y control de contactos del infectado.
• Control de donantes de sangre y de hemoderivados.
• No permitir que personas del grupo de riesgo donen sangre.
• Bioseguridad.
• Profilaxis Post-Exposicion (PPE):
  • El uso de AZT post-exposicion se asocio en un estudio a una reduccion en el riesgo del 79 % (Odds ratio 0,21%).
  • Su comienzo temprano se relaciona con su efectividad: en los posible iniciarlo dentro de las 2 horas de ocurrido el accidente. La mayoria de las recomendaciones extienden el uso de la PPE hasta las 72 hs. En los casos de muy alto riesgo de transmision considerar el inicio de la PPE hasta los 7 dias del accidente.
  • La Sociedad Argentina de Infectologia (SADI) propone:
    • AZT 600 mg/dia + 3TC 300 mg/dia dosis divididas cada 12 horas y segun el caso se añadira un tercer farmaco (por ejemplo: un IP o Efavirenz).
    • La PPE se mantendra por 4 semanas.
• Uso de anticonceptivos de barrera.
• Educación.
• Tratar a mujeres embarazadas (para disminuir el riesgo de transmisión vertical).

BIBLIOGRAFÍA

• ONU SIDA. Reporte de la Epidemia global 2010.
• Libonatti O., Boxaca M., Carrillo M, Peralta M. "Carballal G y Oubiña J. Virológica Medica." Segunda Edición. Capitulo 17 - “SIDA Y VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA”. Páginas 303-318.
• Simon V., Ho D., Quarraisha A. "HIV/AIDS epidemiology, pathogenesis, prevention, and treatment". Thelancet.com. Vol 368. August 5, 2006.
• Altfeld M., Walker B. "Acute HIV-1 infection".
• TR Sterling RE Chaisson. "Manifestaciones clinicas generales de la infeccion por el VIH". Capitulo 117. Mandell. 6 Edicion.
• ONUSIDA. "AIDS Epidemic update 2007. December 2007.". ONUSIDA/07.LINK.
• Comision SIDA de la Sociedad Argentina de Infectologia. "Recomendacion para el seguimiento y tratamiento de la infeccion por HIV". 2007. LINK.