CRIPTOCOCOSIS

INTRODUCCION

La Criptococosis es una micosis profunda causado por el Cryptococcus neoformans.

Antes de 1950, la criptococosis diseminada era fatal. Con la aparición de los antimicóticos, particularmente la anfotericina B, el pronóstico de la enfermedad cambió alcanzandose tasas de exito que superan el 60-70 % según el estado del paciente.

En la mayoría de las personas inmunocompetentes la afección pulmonar es la localización más frecuente pero en los individuos inmunocomprometidos, especialmente aquellos infectados por el HIV, la presentación “meníngoencefalítica” es la mas común.

MICROBIOLOGIA

El C. neoformans ha sido encontrado en muestras de suelo de todo el mundo.

Este hongo presenta dos formas durante su ciclo vital: una forma asexual y una forma sexual.

La etapa asexual se presenta en forma de levaduras encapsuladas que se reproducen por gemación. Esta es la forma que se aísla de las infecciones humanas y de las fuentes ambientales.

Cryptococcus neoformans
(Tinta China)

La forma sexual se observa en el laboratorio, en condiciones regladas. Se cree que el resultado de esta etapa sexual: las basidiosporas serían las formas de propagacion infecciosa de este hongo.

El genero Cryptococcus comprende alrededor de 37 especies.

Las especies mas importante para el hombre son:

• C. neoformans
• C. gattii.

La especie C. neoformans se encuentra en mayor cantidad en tierras frecuentadas por aves, sobre todo palomas, pavos y pollos (guano de las aves).

La especie C. gattii nunca se ha cultivado del guano de las aves. Se ha asociado con la presencia de ciertos arboles: eucaliptus (principalmente), abetos, arces y los robles.

FISIOPATOGENIA

Se cree que la mayoría de las infecciones por C. neoformans se adquieren por inhalacion.

En los alveolos, las levaduras son atacadas por los macrófagos alveolares y se desencadena una respuesta inmunologica tipo Th1.

Posteriormente pueden ocurrir 3 situaciones:

• En el hospedero inmunocomprometido, el germen puede proliferar y diseminarse, provocando enfermedad clinica.
• En el hospedero inmunocompetente el germen es eliminado completamente.
• Las levaduras producen un complejo "nodulo pulmonar-adenopatía" y se mantiene latente en el tejido pulmonar hasta que la pérdida de la inmunidad local (SIDA, corticoides) permita su proliferación y diseminación a órganos distintos que el pulmón.

PRESENTACION CLINICA

Segun el status serológico para el HIV varían los órganos afectados:

• HIV negativos:
  • El pulmon (36 %): de forma aislada.
  • El SNC (51 %).
  • Otras localizaciones: la piel, la prostata y el ojo.
• HIV positivos:
  • El SNC (90 %).
  • Otras localizaciones extrapulmonares.
  • El pulmon (5 %): de forma aislada.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Criptococomas.

Son lesiones (masas) ocupantes de espacio (LOE) cerebral, poco frecuentes, únicas o múltiples causadas por el Cryptococcus.

Meningoencefalitis por Cryptococcus.

El reconocimiento de esta enfermedad necesita un alto grado de sospecha.

La mortalidad general es, actualmente, del 6 %.

Es rara la aparición de meningoencefalitis criptococóccica en personas con más de 100 CD4 por microlitro.

El inicio generalmente es subagudo y los síntomas progresan de manera gradual con el tiempo.

Los 3 síntomas más frecuentes son:

• Fiebre.
• Cefalea.
• Malestar general.

Otros síntomas y signos:

• 24 % presenta alteración de estado mental (signos de encefalitis).
• 6 % un signo de foco neurológico.
• 25-33 % presentan fotofobia y rigidez de nuca.

Existe una rara forma fulminante con coma y muerte rápida.

Es importante excluir la criptococosis meningea en pacientes con convulsiones, conductas extrañas, confusión, demencia progresiva y fiebre inexplicable.

ENFERMEDAD PULMONAR Y OTRAS ENFERMEDADES

El Cryptococcus puede ocasionar a nivel pulmonar desde una colonizacion asintomática hasta un cuadro de distress respiratorio agudo.

En los pacientes HIV+ lo habitual es que la infección pulmonar sea asintomática o minimamente sintomática (tos o disnea) y que el paciente presente compromiso meningeo. Con menor frecuencia una neumonia criptocócocica puede presentarse con fiebre, malestar general, dolor torácico, disnea y pérdida de peso.

En los pacientes HIV+, habitualmente, el compromiso pulmonar se determina por estudios radiológicos (por la escasa sintomatología).

Resultados de series de casos en pacientes HIV+:

• Solo el 5 % de los pacientes presentaba neumonía aíslada (sin compromiso meningeo o fungemia).
• En casos de meningitis por Cryptococcus, el 30 % presentaban tos o disnea.

Presentaciones radiográficas habituales en el pulmón:

• Infiltrados intersticiales:
  • Un infiltrado intersticial, bilateral y difuso es la forma de presentacion más frecuente en los pacientes HIV+.
  • Puede ser tambien intersticio-alveolar.
• Infiltrados lobulares.
  • 13 % de los casos en HIV+.
• Nodulos únicos o múltiples.
  • 11 % de los casos en HIV+.
• Cavernas.
  • 11 % de los casos en HIV+.
• Masas endobronquiales.
• Colonizacion endobronquial.
• SDRA.
• Neumotorax.
• Derrame pleural.
• Empiema.
• Patron Miliar.
• Adenopatia mediastínica.
• Adenopatia hiliar.

La infección se ha encontrado en casi todos los órganos de la economía.

Es imperativo realizar en los pacientes con enfermedad pulmonar o extrapulmonar una puncion lumbar para descartar el compromiso del SNC.

DIAGNOSTICO

Meningoencefalitis

En todo paciente HIV avanzado que presente algún síntoma neurológico, incluso solamente cefalea, se debe pensar en meningitis por Cryptococcus.

• Estudios de laboratorio de rutina: poco útil para el diagnostico.
• Punción Lumbar.
  • Presión de Apertura del LCR.
    • Más del 70 % de los pacientes HIV tiene una presión de apertura mayor a 20 cm de Agua (esta debe medirse en decubito lateral).
  • Examen físico-químico-citológico:
    • El recuento celular es generalmente bajo con menos de 50 células/microlitro con predominancia mononuclear.
    • Las proteínas y la glucosa están levemente alteradas.
    • En un 25-30 % de los casos puede ser normal.
  • Examen Directo del LCR con Tinta China:
    • Directo de LCR con gotas de tinta china ("India Ink" en ingles).
    • Se observan las típicas levaduras con su gruesa cápsula (de 5-10 micras de diametro).
    • Sensibilidad:
      • HIV(+): > 80 %.
      • HIV(-): 50 %.
  • Antigenorraquia (antigeno polisacarido):
    • Permite un diagnostico precoz. Es sensible y especifico.
    • Es importante cuando los exámenes directos con tinta china son negativos.
    • En pacientes HIV negativos, puede ser la única prueba positiva.
  • Cultivo de LCR: confirma el diagnostico.
    
    
• Antigenemia (antigeno polisacarido).
  • Es útil en aquellos pacientes en los cuales no se realizara punción lumbar.
  • En pacientes HIV (+) tiene una sensibilidad mayor al 99 % con titulos generalmente mayores a 1/2048.
    
    
• Hemocultivos.
  • Son positivos en 60-75 % de los pacientes con HIV que tienen meningitis por Cryptococcus.
  • Se vuelven positivos a los 3-7 dias de la toma de los mismos.
  • En pacientes HIV con hemocultivos positivos para Cryptococcus se debe realizar punción lumbar para descartar la afectación meníngea.
• TAC
  • Es importante su realización en todo paciente HIV con síntomas neurológicos para descartar patologías asociadas (como masas ocupantes del espacio cerebral) que contraindiquen la punción lumbar.

TRATAMIENTO

Meningoencefalitis

Tanto personas inmunocomprometidas como inmunocompetentes deben recibir tratamiento:

Terapia de Inducción y Consolidacion

Algunas opciones terapeuticas utilizadas:

• Anfotericina B desoxicolato: 0,7-1 mg/kg/dia por via endovenosa mas Flucitosina: 100 mg/kg/día dividido en 4 dosis por via oral por al menos 14 dias.
  • A continuacion se administra: Fluconazol 400 mg (6 mg/kg) por al menos 8 semanas.
• Anfotericina B desoxicolato o las formulaciones lipidicas por 4-6 semanas.
• Anfotericina B desoxicolato 0,7 mg/kg/dia mas Fluconazol 400 mg/dia por 2 semanas.
  • A continuacion se administra: Fluconazol 800 mg por un minimo de 8 semanas.

Se puede extender su uso en pacientes con signos de mal pronóstico.

Terapia Supresiva o de Mantenimiento:

Su objetivo principal es evitar las recaídas.

Fluconazol: 200 mg/día via oral (VO).

Itraconazol: 200 mg 2 veces al dia VO es una alternativa menos efectiva en caso de no estar disponible el Fluconazol.

Iniciar TARGA o HAART luego de 2-10 semanas de iniciado el tratamiento antirretroviral.

Suspencion de la terapia de mantenimiento:

• Cuando se alcancen tres objetivos:
  • Al menos 100 CD4/ml.
  • Una Carga viral indetectable o muy baja por 3 meses o mas.
  • Al menos 12 meses de antifungicos totales.

Afectación pulmonar y de otros organos.

Inmunocomprometidos:

Es evidente que cualquier cuadro ocasionado por cryptococcus que afecte a personas inmunocomprometidas debe ser tratado, ya que en ellos existe siempre el riesgo de diseminacion. El tratamiento es idéntico al de la Meningoencefalitis.

Inmunocompetentes:

Las personas inmunocompetentes deben ser tratadas si presentan sintomas respiratorios, afectacion cutanea u osea. Segun la gravedad y tolerancia recibiran Fluconazol u Anfotericina B.

Las personas inmunocompetentes con afectación pulmonar asintomatica y un cultivo de material proveniente del pulmon positivo pueden no recibir tratamiento y ser controlados frecuentemente (o pueden ser tratados con Fluconazol, 200-400 mg/dia por 3-6 meses).

BIBLIOGRAFIA

• G. M. Cox, J. R. Perfect, "AIDS Associated Cryptococcal Meningoencephalitis", UpToDate, 2004.
• New England Journal of Medicine. www.nejm.com.
• "Practice Guidelines for the Managment of Cryptococcal Disease". IDSA. Clinical Infectious Diseases 2000; 30:710-8.
• Centers for Disease Control and Prevention. Cryptococcosis. MMWR 2009;58.

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